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国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所

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抗体デザインプロジェクト

1. メンバー

肩書 氏名
プロジェクトリーダー

永田諭志
主任研究員 升田雄士
プロジェクト研究員 伊勢知子
協力研究員 丁 昊、 井上　雅己、 李  一凡、稲井優太、鈴木孝一朗
客員研究員

岩崎琢也、秋葉宏樹
研究補助員 加藤加世子、佐藤玲子

事務補助員

 森恵
研修生 辻　優太

２. 研究目的

抗体は、標的分子の立体構造のさまざまな面に結合し得る、柔軟で極めて多様な分子です。結合する部位や角度（結合モード）の違いによって、標的分子の働きを強めることも抑えることもできるため、幅広い疾患に応用できる可能性があります。一方で、抗原側・抗体側の双方が動的に形を変えるため、結合モードと機能の関係を正確に予測し、臨床に必要な有効性と安全性を両立する抗体を設計することは容易ではありません。

抗体デザインプロジェクトは、「標的のどこに、どのように結合するか」という結合モードそのものを解析・設計対象とし、患者体内で治療効果を最大化できる次世代抗体医薬の創製を目指します。独自の「エピトープ均質化抗体パネル」技術とAI構造モデリングを統合し、経験的探索から合理的設計への転換を推進します。対象領域は、がん、免疫疾患、感染症などの難治性疾患を中心に、治療戦略の拡張が求められる領域へ展開します。

また、産官学連携を重視し、知財戦略にも積極的に取り組むことで、研究成果を確実に社会実装へと結びつける体制整備を重要な使命と位置づけています。

３. 研究背景

抗体は、生体内で異物を認識し排除するために産生される免疫グロブリン（Ig）というタンパク質群です。免疫グロブリンは単一ではなく非常に多様な分子群であり、それぞれの抗原結合部位が異なり、標的抗原の様々な部位の構造を認識して、それぞれ固有の結合モードで結合します。このように抗体は他の創薬モダリティと異なり、同一標的分子の様々な部位に対して、異なる抗体の作製が可能で、それぞれが異なる薬理作用や物性を示します。

抗体は多様な標的の立体構造を、多様な結合様式で認識することができるため、標的分子の多くの表面領域に対して結合し得ます。その中から、生体内で特定の構造を選択的に認識し、十分な親和性と特異性を示すものが機能的な抗体となります。同一標的分子に対しても、結合する部位（エピトープ）や結合角度や接触残基、結合モードが異なれば、生体内で誘導される機能は大きく変わります。

私たちは、抗体が本来有しているほぼ無限の多様性を、次世代の抗体医薬として利用するための技術開発を進めています。それぞれの抗体は標的抗原のどの部位に結合し、どのように相互作用するかによって、異なる機能的アウトカム（例：アゴニズム／アンタゴニズム、中和能の有無）をもたらします。抗原と抗体の結合は、水素結合、疎水性相互作用、静電引力などの様々な分子間力により媒介され、特異性、親和性、物性といった医薬品としての基盤的性質もそれぞれの抗体により異なっています。さらに重要なのは、抗体の特異性は、抗体の標的に対する結合性と抗体の使用される生体環境に存在する多数の分子への非特異的結合とのバランスで決まっています。このほぼ無限の多様性に富む「抗体」から、ヒトの体内で薬効を示す「治療抗体」を作製、開発するために我々の研究室では以下の研究課題を設定しています。

４. 研究内容

本プロジェクトでは、エピトープ（抗原上の結合部位）とパラトープ（抗体側の結合部位）がつくる「結合モード」を設計単位として、機能と物性の最適化を一体で進めます。本研究室では特に、GPCR、TNFSF/TNFRSFファミリー、免疫チェックポイント分子など、難治性疾患に関与する膜タンパク質を主要な創薬標的としています。これまでに、TNFRファミリーや免疫チェックポイント分子を標的とする機能抗体の開発や、バイパラトピック抗体設計などの成果を報告しています。

（1）創薬困難標的に対する抗体創製と機能解析

GPCRなどの多回膜貫通型タンパク質は、種々の病態で生体機能を調節する有望な創薬標的です。しかし、受容体のコンフォメーション動態や細胞外エピトープの制約などにより、抗体創薬は十分に開拓されていません。ゲノム上には多様な膜タンパク質が存在し、その多くがリガンド未知のオーファン受容体であることも、機能解明と創薬の障壁になっています。これらに対し、膜上での高次構造や複合体形成を前提にした抗体取得・評価系を整備し、抗体による機能解析と治療応用を加速します。

（２）社会実装を見据えた抗体工学による高機能化

GPCRに加え、制御性T細胞（Treg）やB細胞由来腫瘍に発現する分子、免疫チェックポイント分子、TNFSF/TNFRSFファミリー分子など、社会ニーズの高い標的を重点対象としています。ADCC最適化抗体、ADC（抗体薬物複合体）、バイスペシフィック抗体、バイパラトピック抗体などの抗体工学を通じて、天然抗体では得にくい新規結合モードと作用機序を設計し、薬効を最大化し、早期の社会実装につなげます。

（３）AI技術を応用した構造モデリングと情報科学的設計指針の確立

AIを活用した構造モデリングと情報科学的解析により、結合モード、抗体物性、オフターゲット結合プロファイルを予測し、改変抗体の設計指針を確立します。

（４）免疫応答を「創薬資源」として活用するエピトープ体系化

免疫動物で誘導される抗体応答を創薬資源と捉え、エピトープ分類を体系化します。具体的には、（i）免疫に用いるヒト抗原と他種オルソログの類似性、（ii）免疫動物自身の自己オルソログとの類似性（免疫寛容により応答が誘導されにくい領域）という二つの類似性を統合し、免疫応答が誘導される領域と回避される領域を考慮した、抗体レパトア形成を活用して、結合モードを利用した次世代抗体創薬を目指します。

５. 本研究室の独自アプローチ

抗体創薬では一般に、多数の抗体を取得して機能を評価する経験的探索が行われてきました。本研究室ではこれに対し、抗原表面の機能地図を作成し、狙って抗体を設計する創薬への転換を目指しています。その中核技術として、抗原表面の異なるエピトープを網羅的に認識する抗体群を体系的に構築する独自技術「エピトープ均質化抗体パネル」を開発しています。このパネルにより抗原表面の結合可能領域を可視化し、機能と結びつくエピトープを体系的に同定することで、結合モードに基づく合理的な抗体設計を推進します。

6.関連リンク

●大阪大学 連携大学院（医薬基盤科学講座）：

「ライフサイエンスの最前線への誘い（電子ブック、大阪大学サイト）」

 

 

●「標的に抗体が結合できる部位はいくつあるか？ ― エピトープ均質化抗体パネル」（実験医学 2018; DOI: 　10.18958/5653-00001-0001553-00）

　永田諭志，伊勢知子，鎌田春彦

・関連資料（PDF）：documents/jikkenigaku.pdf [PDFファイル] （3942KB）PDFファイル

※著者による再配布許諾済（改変・抜粋なしで掲載してください）

7.最近の主な論文

  1. Urano E, Okamura T, Higuchi M, Furukawa SM, Ueda K, Nagata S, Kamada H, Yasutomi Y. Pathological characteristics of SARS-CoV-2 variants and immune responses induced in a COVID-19 macaque model. Commun Biol. 2026. doi:10.1038/s42003-026-09684-x
  2.  Akiba H, Ise T, Satoh R, Abe Y, Tsumoto K, Ohno H, Kamada H, Nagata S. Generation of antagonistic biparatopic anti-CD30 antibody from an agonistic antibody by precise epitope determination and utilization of structural characteristics of CD30 molecule. Antib Ther. 2025 Jan 14;8(1):56-67. doi:10.1093/abt/tbaf002.
  3.  Tsugawa Y, Furukawa K, Ise T, Takayama M, Ota T, Kuroda T, Shano S, Hashimoto T, Konishi H, Ishihara T, Sato M, Kamada H, Fukao K, Shishido T, Yoshikawa M, Takahashi T, Nagata S. Discovery of anti-SARS-CoV-2 S2 protein antibody CV804 with broad-spectrum reactivity with various beta coronaviruses and analysis of its pharmacological properties in vitro and in vivo. PLoS One. 2024 Dec 2;19(12):e0300297. doi:10.1371/journal.pone.0300297.
  4.  Asano R, Nakakido M, Pérez JF, Ise T, Caaveiro JMM, Nagata S, Tsumoto K. Crystal structures of human CD40 in complex with monoclonal antibodies dacetuzumab and bleselumab. Biochem Biophys Res Commun. 2024 Apr 18;714:149969. doi:10.1016/j.bbrc.2024.149969
  5.  Akiba H, Fujita J, Ise T, Nishiyama K, Miyata T, Kato T, Namba K, Ohno H, Kamada H, Nagata S, Tsumoto K. Development of a 1:1-binding biparatopic anti-TNFR2 antagonist by reducing signaling activity through epitope selection. Commun Biol. 2023;6:987. doi:10.1038/s42003-023-05326-8
  6.  Suzuki K, Tajima M, Tokumaru Y, Oshiro Y, Nagata S, Kamada H, Kihara M, Nakano K, Honjo T, Ohta A.Anti-PD-1 antibodies recognizing the membrane proximal region are PD-1 agonists that can downregulate inflammatory diseases. Sci Immunol. 2023 Jan 13;8(79):eadd4947. doi:10.1126/sciimmunol.add4947
  7.  Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Yasuhara A, Poon VKM, Chan CSC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba K. ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury. Nat Commun. 2021;12(1):6791. doi:10.1038/s41467-021-27097-8
  8.  Urano E, Okamura T, Ono C, Ueno S, Nagata S, Kamada H, Higuchi M, Furukawa M, Kamitani W, Matsuura Y, 　Kawaoka Y, Yasutomi Y. COVID-19 cynomolgus macaque model reflecting human COVID-19 pathological conditions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(43):e2104847118. doi:10.1073/pnas.2104847118
  9.  Asaka MN, Utsumi D, Kamada H, Nagata S, Nakachi Y, Yamaguchi T, Kawaoka Y, Kuba K, Yasutomi Y. Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter-driven hACE2-transgenic mice. JCI Insight. 2021;6(19):e152529. doi:10.1172/jci.insight.152529
  10.  Akiba H, Ise T, Nagata S, Kamada H, Ohno H, Tsumoto K. Production of IgG1-based bispecific antibody 　  without extra cysteine residue via intein-mediated protein trans-splicing. Sci Rep. 2021;11(1):19411. doi:10.1038/s41598-021-98855-3
  11.  Akiba H, Satoh R, Nagata S, Tsumoto K. Effect of allotypic variation of human IgG1 on the thermal stability of disulfide-linked knobs-into-holes mutants of the Fc for stable bispecific antibody design. Antibody  Therapeutics. 2019;2(3):65-69. doi:10.1093/abt/tbz008
  12.  Ambegaonkar AA, Nagata S, Pierce SK, Sohn H. The differentiation in vitro of human tonsil B cells with the phenotypic and functional characteristics of T-bet+ atypical memory B cells in malaria. Front Immunol. 2019;10:852. doi:10.3389/fimmu.2019.00852
  13.  Shancer Z, Liu XF, Nagata S, Zhou Q, Bera TK, Pastan I. Anti-BCMA immunotoxins produce durable 　  　complete remissions in two mouse myeloma models. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(10):4592-4598. doi:10.1073/pnas.1821733116

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